1、胆汁淤积性肝病,如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、有些药物诱发的淤胆型肝炎等,但此类疾病GGT升高的同时多同时伴有碱性磷酸酶(ALP)的升高,转氨酶往往较低。 2、脂肪肝,包括酒精和非酒精性脂肪肝,酒精引起的GGT升高有时需要戒酒一年以上才能恢复正常。 3、肝恶性疾病,肝细胞癌时癌细胞合成的GGT-II是GGT升高的主要原因,但往往也同时伴有碱性磷酸酶的升高,有时这两个指标比甲胎蛋白(AFP)特异性更高。 4、药物,多种药物都可以列为怀疑对象,如抗惊厥药、甲状腺合成抑制药、雌激素、糖皮质激素、苯二氮卓类镇静药(如安定)、ACE类抗高血压药、红霉素、抗心律失常药等。另外,别嘌呤醇、抗风湿药、某些抗生素、抑制胃酸分泌的H2-拮抗剂、三环抗抑郁药、肝素、钙拮抗剂、甚至于维生素A等都可引起GGT升高,但常常同时伴有转氨酶的升高。 5、其他器官损害,除了肝内和胆管上皮,肾内、特别是近曲小管、胰腺的中心腺泡细胞、心肌、支气管上皮内,甚至食管扁平上皮、十二指肠肌肉等器官也可见。
弓形虫病(toxoplasmosis)是由刚地弓形虫(Toxophasma gondii)所引起的人畜共患病。它广泛寄生于人和动物的有核细胞内。在人体多为隐性感染;发病者临床表现复杂,其症状和体征又缺乏特异性,易造成误诊,主要侵犯眼、脑、心、肝、淋巴结等。弓形虫是孕期宫内感染导致胚胎畸形的重要病原体之一。也是造成免疫缺陷患者机会性感染的重要病原。北京大学第一医院感染疾病科王艳【病原学】弓形虫为细胞内寄生性原虫。其生活史中出现5种形态,即①滋养体(速殖子tachyzoite);呈弓形、月牙形或香蕉形,一端尖,一端钝,大小为4~7μm×2~4μm。核位于虫体中央稍偏后,多出现在发病急性期,有时在宿主体内可见许多速殖子簇集在一起, 形成“假包囊”(pseudocyst) ,速殖子以内二分裂法增殖。无性生殖常可造成全身感染。②包囊,呈圆形或椭圆形直径10~200μm,可长期存活于组织内,一般出现在慢性病例,见于脑、肌肉等组织。细胞内繁殖积聚成球状体,自身形成富有弹性的囊壁, 囊内虫体为缓殖子。③裂殖体;见于终末宿主肠上皮细胞内,直径12~15μm,内有4~20个裂殖子,前端尖,后端钝圆。④配子体见于终末宿主,分大配子体、小配子体两种。⑤卵囊(oocyst)见于终末宿主粪便内。前3期为无性生殖,后2期为有性生殖。弓形虫可借助虫体的伸缩运动,在1 秒内活动的距离为其本身长度的1~2倍, 15~20秒内即可侵入细胞。弓形虫在不同的发育阶段对外界的抵抗力不同,以游离的弓形虫最弱,包囊的抵抗力强,卵囊的抵抗力最强。弓形虫的生活史可分无性生殖(在中间宿主包括禽类、哺乳类动物和人的体内发育)和有性生殖(在终宿主猫与猫科动物体内,既有无性生殖,又有有性生殖)二个阶段1、在中间宿主体内的发育阶段 中间宿主因吞食卵囊、缓殖子或速殖子而感染,进入消化道后,弓形虫很快经淋巴和血液到达各个组织器官,主动侵入有核细胞,或被吞噬细胞吞噬后,在其胞内发育繁殖成为速殖子。宿主细胞破裂后,速殖子又进入新的细胞继续发育增殖。部分速殖子侵入宿主脑、眼、骨骼肌等组织细胞时,变成生长缓慢的缓殖子,分泌一些物质形成囊壁,撑破宿主细胞后成为独立的包囊。包囊在中间宿主体内可存在数月、数年,甚至终生。当宿主免疫功能降低时,可再次出现弓形虫血症。2、在终宿主体内的发育阶段 卵囊、包囊和假包囊被猫科动物吞食后,释出子孢子、速殖子和缓殖子, 速殖子和缓殖子在猫科动物体内进行无性生殖。卵囊在终宿主小肠肠粘膜上皮细胞内发育增殖,形成裂殖体。细胞破裂后裂殖子逸出,侵入附近的细胞,继续增殖。数代增殖后,部分发育为雌雄配子体,进行配子增殖,雌雄配子体结合为合子,最后发育成卵囊。卵囊成熟后从宿主肠上皮细胞脱出,落入肠腔,随粪便排出。卵囊在适宜温度(24℃)和湿度环境中,约经2~4天发育成熟,含有2个孢子囊,每个孢子囊有4个子孢子,具有传染性,抵抗力强,可存活1年以上。【流行病学】 弓形虫病呈全球流行。我国属低感染区,感染率为0.09%~34%,但呈现逐年上升趋势。据调查,目前在我国几乎各省、市、自治区均证实有本病的存在。正常人群感染率多在10%以下;特殊人群如肿瘤患者、精神病患者、先天性缺陷婴幼儿、免疫抑制或免疫缺陷患者感染率较高。弓形虫病是一种人畜共患原虫病。在家畜中,对猪、羊危害最大,尤其是猪,可引起暴发流行。 1、传染源 根据病原学调查,证实有弓形虫的哺乳动物有141种,但对人来说,畜禽是弓形虫病的重要传染源,尤其是感染弓形虫的猫及猫科动物,在传播本病上具有重要意义。2、传播途径 弓形虫病的传播途径有先天性和获得性两种,前者系指在宿主免疫功能低下时发病,在母体子宫内可经胎盘传播至胎儿;后者系指出生后主要经口感染,可食入未煮熟的含弓形虫的肉制品、蛋品、奶类等而获得的感染。经损伤的皮肤和粘膜也是一种传播途径。此外,接触被卵囊污染的土壤、水源亦为重要的途径。人经输血、器官移植是医源性传播的重要途径。节肢动物携带卵囊也具有一定的传播意义。3.人群易感性 人类对弓形虫普遍易感。尤其是胎儿、婴幼儿、肿瘤和艾滋病患者等。长期应用免疫抑制剂及免疫缺陷者可使隐性感染复燃而出现症状。职业、生活方式、经济水平、饮食习惯、卫生条件、文化素质与弓形虫感染有密切关系。本病具有一定职业分布特点,动物饲养员、屠宰人员、肉类加工工人及弓形虫病实验室研究人员等均为易感人群;另外本病还具有一定的民族分布特点,少数民族受害于弓形虫病比汉族严重,可能与少数民族某些生活、饮食习惯和卫生状况有关。【发病机制与病理变化】 宿主感染弓形虫后既可以表现为显性感染,也可以是隐性感染,与宿主的免疫状态密切相关。免疫功能正常的人群感染后多呈无症状带虫状态,但在免疫功能受损或缺陷者及先天性感染者常出现严重的症状。孕妇感染可引起流产、早产甚至死胎。艾滋病患者常可导致严重的并发症甚至死亡。以往研究认为T淋巴细胞在抗感染中起关键作用。而近年研究发现,B 淋巴细胞也起不容忽视的作用。因此,增强易感者的免疫力十分重要。弓形虫不同于其他大多数细胞内寄生病原体,几乎可以感染所有各种类型细胞。弓形虫从入侵部位进入血液后散布全身并迅速进入单核-巨噬细胞以及宿主的各脏器或组织细胞内繁殖,直至细胞胀破,逸出的速殖子又可侵入邻近的细胞,如此反复不已,造成局部组织的灶性坏死和周围组织的炎性反应,此为急性期的基本病变。如患者免疫功能正常,可迅速产生特异性免疫而清除弓形虫、形成隐性感染;原虫亦可在体内形成包囊、长期潜伏,一旦机体免疫功能降低,包囊内缓殖子即破囊逸出,引起复发。如患者免疫功能缺损,则虫体大量繁殖,引起全身播散性损害。弓形虫并可作为抗原,引起过敏反应、形成肉芽肿样病变。此外,弓形虫所致的局灶性损害,尚可引起严重的继发性病变、如小血栓形成、局部组织梗死,周围有出血和炎症细胞包绕,久而形成空腔或发生钙化。弓形虫可侵袭各种脏器或组织,病变的好发部位为中枢神经系统、眼、淋巴结、心、肺、肝和肌肉等。组织病理学检查常显示:淋巴结出现典型的滤泡增生,局灶性损伤并伴有单核细胞浸润以及胞浆嗜酸性浓染的组织吞噬细胞不规则浓聚。少见粒细胞浸润以及脓肿形成。【临床表现】 一般分为先天性和后天获得性两类,均以隐性感染为多见。临床症状多由新近急性感染或潜在病灶活化所致。 (一)先天性弓形虫病 孕妇感染弓形虫而未经治疗,可经胎盘传染给胎儿而患先天性弓形虫病。先天性感染的发生率和严重性与孕妇感染时间的早晚有关:妊娠早期感染致胎儿先天性感染率低,但病情严重。妊娠晚期感染先天性弓形虫感染率高,但病情较轻。先天性弓形虫病临床表现复杂多样。在妊娠期可表现早产、流产或死产。出生后可出现多种先天性畸形,有脑积水、小脑畸形、脊椎裂、小眼、无眼、兔唇腭裂等;因弓形虫脑病而致精神运动障碍,而有智力障碍、癫痫、肌强直、痉挛和麻痹;眼部病变较多见,为脉络膜视网膜炎、眼肌麻痹、虹膜睫状体炎、白内障、视神经炎及视神经萎缩等;此外,患儿出生后,有发热、皮疹、肺炎、肝脾肿大、黄疸等。弓形虫感染孕妇还可增加妊娠并发症,有宫缩无力、产后出血过多、子宫复旧不全、子宫内膜炎等。受染孕妇如能接受治疗,则可使先天性感染的发生率降低60%左右。 (二)获得性弓形虫病 后天获得性弓形虫病表现更为复杂,病情轻重不一,从亚临床性至暴发性感染不等,与免疫功能是否健全有关。数患者生巴结肿大,除浅表淋巴结肿大外,也可.现更为复杂,否健全有关、肝脾肿大、黄疸等。及萎缩等痉挛和麻痹;眼部病变多见为积水、小脑畸形、脊椎裂、小眼、无眼、兔唇腭裂等。1、免疫功能正常的获得性弓形虫病 80%~90%为隐性感染或颈部淋巴结肿大。10%~20%患者有临床症状,表现为寒战、发热、头疼、肌痛、咽炎、皮疹、肝脾肿大、全身淋巴结肿大,除浅表淋巴结肿大外,也可累及纵隔、腹膜后或肠系膜淋巴结肿大,腹腔淋巴结肿大时可有腹痛。也可发生脉络膜视网膜炎。大多数患者病程呈良性、自限性,通常数周至数月,很少超过一年。淋巴结病变大多自行缓解,少数患者转为慢性。极少数病例可出现肺炎、急性呼吸窘迫综合征、心肌炎、心包炎、多发性肌炎、肝炎及脑炎等。2、免疫功能缺陷的获得性弓形虫病 免疫缺损者如艾滋病、器官移植、霍奇金病、淋巴瘤等感染弓形虫或潜在性感染复发患者,可有显著全身症状,如高热、斑丘疹、肌痛、关节痛、头痛、呕吐、谵妄等,並可发生播散性和严重的多器官感染。 (1)中枢神经系统弓形虫感染1) 局灶性脑病:表现为脑内占位性病变,如头痛、偏瘫、癫痫、视力障碍、神志不清等。2) 弥漫性脑病:较少见,但起病急,发展迅速。有神志障碍与脑膜刺激征等脑膜脑炎。3) 脊髓炎:见于艾滋病患者的弓形虫感染。可有一侧或多个肢体的运动和感觉障碍。(2) 肺弓形虫病:多见于晚期艾滋病患者。有长期发热、咳嗽、呼吸困难等。(3) 眼弓形虫病:主要表现为脉络膜视网膜炎。有视力减退、视物变形等。(4) 其他弓形虫病:垂体功能减退,尿崩症;腹痛、腹泻、腹水及急性肝衰竭等。【实验室检查】 外周血白细胞总数通常在正常范围内或轻度增加。分类可见淋巴细胞增多,但增高比例一般不超过10%,可见异常淋巴细胞;嗜酸粒细胞比例亦可增加。弓形虫脑病时,典型的脑脊液可见白细胞总数增高,以单核细胞为主;蛋白增高,糖正常,氯化物减少。脑脊液离心吉姆萨染色有时可见速殖子。(一) 病原学检查 病原学检测由于其操作复杂、检出率低、且为有创检测, 目前临床应用较少。直接镜检患者血液、骨髓、脑脊液、淋巴结、肌肉、肝脾、胎盘等组织的细胞内外可找到速殖子、假包囊或发现缓殖子可以诊断,但阳性率不高。动物接种或组织培养可用于弓形虫的鉴定。目前用聚合酶式反应(PCR) 、实时定量PCR方法可诊断本病,特异性强和敏感性较高。(二)免疫学检查 免疫学检测的操作简便、快速, 敏感性和特异性均较高, 因此目前临床应用最为广泛。1、血清特异性抗体检测 弓形虫感染后, IgM 抗体在第5~7 天即可出现。IgM阳性或IgG在2周内有4倍以上增长,可早期诊断现症感染。常用的检测方法有:Sabin-Feldman染色试验(Sabin-Feldman, SFDT)、间接荧光抗体试验(IFA)、间接血凝试验(IHA)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、放射免疫试验(RIA)等。其中ELISA灵敏度高、特异性强,临床应用广泛。2、血清循环抗原检测 常用ELISA法检测血清中的弓形虫循环抗原,敏感性和特异性较高,可作为早期诊断和确诊的可靠方法。3、皮内试验 以受染小白鼠腹腔液或鸡胚液作皮内试验。一般在感染后4~18个月才出现阳性,仅可用作流行病学调查。【诊断】1、先天性弓形虫病 本病临床表现复杂,诊断较难。如临床出现脉络膜视网膜炎、脑积水、小头畸形、颅内钙化等应考虑本病可能。确诊有赖于病原学检查。血清学检查是最常用的诊断方法。急性期IgM在一周内即可阳性。如初次检查IgM阳性、IgG阴性,2周后复查IgM和IgG均阳性则支持此诊断。因为不需直接接触猫科动物即能感染弓形虫,因此需要强调的是猫接触史并不是必须的。但由于灵敏度和特异性的问题,弓形虫病的诊断不能依赖于任何一种检测方法。高危人群(如孕妇、免疫功能低下者)需要做多种血清学检测方法进一步诊断。2、获得性弓形虫病 免疫功能正常的宿主如出现急性淋巴结病变,血清学ELISA检查IgM阳性,2周后IgM和IgG均出现阳性,可诊断弓形虫淋巴结炎。IgM和IgG均阴性可除外此诊断。如血清学ELISA结果可疑,可进一步作其他血清学检测方法(如染色试验等)或PCR检测弓形虫DNA确诊。如临床出现眼部病变,需要检测眼内相关样本的弓形虫抗体以确诊。 大多AIDS患者合并脑弓形虫病可表现为脑实质内多发、高密度病灶,并伴有水肿。如有临床头疼、颈强直等症状者应该做CT或MRI。MRI相对CT灵敏度更高。SPECT和PET能从影像学上区分脑淋巴瘤和感染(包括弓形虫感染)。必要时可作开颅或立体定位脑活检。 由于AIDS 患者的弓形虫病是潜伏性感染复发, 患者体内已经有IgG抗体, 不出现IgM 抗体, 且只有不到1 /3的患者抗体滴度升高, 抗体阴性不能除外弓形虫病。故一旦AIDS患者具有以下3点表现:CD4+细胞计数<0.1×109/L,血清学检查IgG阳性,同时脑影像学检查可见典型表现即可作为疑似诊断,并接受经验治疗。 如3个诊断要点不能同时具备,需要做脑活检或其他诊断性检测。【鉴别诊断】 先天性弓形虫病应与TORCH综合征(风疹、其他先天异常、巨细胞病毒感染、单纯疱疹和弓形虫病)中的其他疾病相鉴别。此外尚需与先天性梅毒等鉴别。弓形虫淋巴结炎应与淋巴结结核、细菌性淋巴结炎和淋巴瘤等鉴别。急性弓形虫病伴有全身症状应与EB病毒或巨细胞病毒感染、败血症、猫抓热、兔热病、布鲁司菌病等鉴别。中枢种经系统弓形虫病应与病毒性、细菌性、结核性与真菌性脑膜炎、脑炎和脑膜脑炎等鉴别 【治疗】一、抗弓形虫治疗的对象(一) 免疫功能正常的弓形虫病患者而有严重症状及有重要脏器受累者,如脑弓形虫病、眼弓形虫病; (二) 免疫功能缺陷患者有显性和隐性弓形虫感染;(三) 先天性弓形虫病患儿;(四) 血清学试验由阴性转为阳性而有近期弓形虫感染的孕妇。二、抗弓形虫治疗的药物和方法 目前抗弓形虫药物对滋养体疗效可靠,但对包囊尚无有效药物,因此近期疗效好但易复发。结合我国2001年全国第四届弓形虫病学术研讨会推荐治疗方案如下:1、免疫功能正常的急性弓形虫病 一线治疗方案为乙胺嘧啶50 mg/d,分2次给药,首剂加倍,同时联合磺胺嘧啶80mg/(kg.d),分4次口服,首剂加倍。或复方磺胺甲基异噁唑2片/次,每日2次,首剂加倍。疗程15天。磺胺嘧啶过敏或不能耐受者可改为乙胺嘧啶联合克林霉素。克林霉素10~30mg/(kg.d),分3次口服,疗程10-15天。由于乙胺嘧啶可引起叶酸缺乏,需加用亚叶酸钙。二线方案为乙胺嘧啶联合阿奇霉素5mg/(kg.d) ,每日1次,首剂加倍,疗程10天 ;或乙胺嘧啶联合阿托伐醌,阿托伐醌每次口服750 mg,每日4次,疗程4周。以上治疗方案需根据病情,间隔5~7天后再重复1~2个疗程。2、妊娠期治疗 孕妇忌用乙胺嘧啶(以防致畸)和磺胺。妊娠早期弓形虫病,推荐用螺旋霉素治疗。剂量为3~4g/d,分3次口服。20天为一疗程。或阿奇霉素,剂量5mg/(kg.d ),每日1次,首剂加倍,,妊娠早期宜用两个疗程。妊娠晚期可用一个疗程。3、新生儿感染治疗 国外新生儿显性弓形虫病推荐治疗方案为:乙胺嘧啶2 mg/(kg.d),治疗2天,后改为 1 mg/(kg.d),维持2至6个月,然后每周给药三次,继续治疗6个月;磺胺嘧啶100 mg/(kg /d),分两次给药,以及亚叶酸钙5~10 mg/d,每周给药三次。新生儿无症状的先天性弓形虫病接受乙胺嘧啶和磺胺嘧啶治疗可改善患儿的神经系统症状和发育。国内推荐螺旋霉素联合磺胺嘧啶或乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶或阿奇霉素。4、免疫缺陷的弓形虫病治疗 免疫功能低下者以上治疗方案疗程至少延长1倍;最少不低于2个疗程。一线治疗方案为:乙胺嘧啶50 mg/d联合磺胺嘧啶6~8 g/d,同时加用亚叶酸钙。总疗程至少6个月。(1) 脑弓形虫病 乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶。乙胺嘧啶100 mg/d,分两次给药,治疗2天,后改为50 mg/d,和磺胺嘧啶100 mg/(kg.d),分两次给药,治疗2天,随后改为75 mg/(kg.d),分两次给药。最大剂量 4 g/d。治疗应答良好的患者,标准剂量治疗,一般疗程6周。慢性者,第二次疗程可降低剂量:磺胺嘧啶2~4g/d,分2~4次给药,同时联合乙胺嘧啶25~50mg/d,加用亚叶酸钙10~25mg/d。颅内病变者,病程最初48小时可使用肾上腺糖皮质激素。通常选用地塞米松,4 mg/6h。同时密切监测其他机会感染的发生,并加用抗生素预防细菌继发感染。影像学检查和神经系统检查可作为观察疗效的指标。 其他治疗方案: 克林霉素 600 mg/8h 联合乙胺嘧啶 25 ~50 mg/d 和亚叶酸钙 10 ~ 25 mg/d 。 阿托伐醌 750 mg,口服2~4次/d单用或联合口服乙胺嘧啶25 mg/d以及亚叶酸钙10 mg/d。国外,根据美国CDC /NIH /HIVMA(HIV medicine association of the infectious diseases society of America)指南推荐:如果AIDS患者CD4+细胞计数超过200/ml以上并维持至少3个月,即可停止初发弓形虫治疗。AIDS患者CD4+细胞计数超过200/ml以上并维持至少6个月,慢性脑弓形虫病的治疗可停止。一旦CD4+细胞计数降至200/ml以下,重新开始标准治疗。(2)眼弓形虫病 乙胺嘧啶75 mg/d,分两次给药,和磺胺嘧啶2g/d,分两次给药,疗程4周以上。也可用克林霉素,每次口服300mg,每日4次,疗程3周以上。【预后】 取决于宿主的免疫功能状态以及受累组织及器官。严重先天性感染预后多恶劣。未经治疗的先天性弓形虫病预后很差,长期生存率与中枢神经系统受累程度相关。脉络膜视网膜炎继而可导致患儿角膜损伤,最终可致失明。经治疗后,患儿弓形虫眼病预后良好,但仍有部分患儿在出生多年以后出现迟发型角膜病变并可反复发作。治疗对颅内钙化也有一定效果。成人免疫功能缺损,如有艾滋病、恶性肿瘤、器官移植等,弓形虫病易呈全身播散性、预后差。单纯淋巴结肿大型预后良好。成人眼部弓形虫病亦常反复发作。【预防】 弓形虫病流行广泛,人和动物均易感。针对其传播环节以及免疫预防方面应积极采取措施。1、注意饮食卫生,肉类要充分煮熟,生熟分开。2、猫要家养,避免猫从消化道通过污染的食物受染和传播。3、要注意日常卫生,养宠物者,接触动物排泄物后要认真洗手。4、孕妇怀孕期间要避免接触猫及其粪便。密切监测弓形虫IgM和IgG。必要时抽取羊水行免疫学检查。如有急性感染证据,应考虑是否终止妊娠。5、对AIDS 患者等重点高危人群定期进行弓形虫感染监测; 养成良好的卫生和饮食习惯, 不吃生食和未煮熟的肉、蛋、奶, 不喝生水。6、对农牧业生产者、 皮毛加工者、 屠宰者、 肉制品加工者、 实验动物饲养和使用者等, 应加强预防知识的培训。弓形虫疫苗正在研究中,尚未用于免疫预防。参考文献:1、张欠欠,惠清法. 弓形虫病流行病学研究现状. 中国医疗前沿. 2008,3:11-142、王萌, 王艳华, 蔡志杰,等. 弓形虫病的分子诊断技术研究进展. 中国人兽共患病学报. 2010, 26:1160-11623、谷俊朝,甘绍伯. 弓形虫病的现状和展望. 北京医学。2008 ,30:729-7314、范久波, 舒衡平.弓形虫病核酸疫苗研究进展.中国病原生物学杂志.2008,3 : 868-8715、Bachmeyer, C, Mouchnino, G, Thulliez, P, et al. Congenital toxoplasmosis from an HIV-infected woman as a result of reactivation. J Infect. 2006, 52: 55-576、Furco A, Carmagnat M, Chevret S, et al. Restoration of Toxoplasma gondii-specific immune responses in patients with AIDS starting HAART. AIDS. 2008, 22:2087-20967、Kaplan.JE,Benson C,Holmes KH,et al.Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents:recommendations from CDC,the National Institutes of Health,and the HIV Medcine Association of the Infectious Diseases Society of America.MMWR Recomm Rep.2009:58:1-207 (转自北京大学第一医院 王艳教授文章)
在过去的数十年中,医学界常常有个观点就是慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌是慢性肝病患者的一个最终结局及共同归宿,而且通过大量的临床病例也得到了证实。由于肝病患者片面的理解慢性肝病的结局加之媒体、电视广播、某些科普文,甚至某些不负责任的所谓肝病专科的误导,可能导致慢性肝病患者恐慌过度,甚至是在疾病晚期因为对治疗失去信心而“破罐子破摔”,最终导致“不可救药”! 在90年代以前,慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌的观点非常流行,甚嚣尘上,即使是我的老师,我的老主任都以这种观点对初涉临床的我们进行“大学后再教育”。但是,自90年代,国际著名肝病学家Rogking在对肝纤维化、肝硬化进行了深入的研究后,明确提出:人典型发展的肝硬化是完全可以发生逆转的,从而改变了肝病学界对于慢性肝炎、肝硬化的认知,堪称“革命性的观点”!关于肝纤维化的诊治请参阅本人网站文章《肝纤维化的诊断及治疗(综述)》,在此不再赘述。 肝纤维化(hepatic fibrosis)是指各种致病因素引起肝脏损伤后,肝脏因炎症刺激,其结缔组织异常增生的病理过程,轻者称为肝纤维化,严重者肝内假小叶形成,肝脏固有的“桥梁结构”塌陷,形成所谓的结节,因此肝硬化就形成了。从这个概念可以看出,肝纤维化是有病因的,不是“凭空而来”的,因此,针对各种致病因素的治疗,早期确诊,争取“早诊断,早治疗”是逆转肝脏病变的关键所在。近日受理的1例咨询,患者顾某,女,70岁,在国内某医院检测“肝纤四项”(分别是透明质酸酶、Ⅲ型前胶原肽、层黏蛋白、Ⅳ型胶原)中有3项升高,理论上可以确诊有“肝纤维化”,但请大家不要忘记了:确定肝脏病理学结构的金标准是肝细胞穿刺的组织病理学检查,而非某几个特异性的化验指标异常。实际上,在肝病专业领域,对于肝纤维化或肝硬化的诊断,所依靠的是综合性指标,而并非某几个化验指标异常。在本网站,我多次向患者阐明过:任何化验指标的异常只能作为临床诊治的参考,脱离临床实际的化验结果分析毫无意义!所以,希望患者不要被慢性肝炎-肝硬化-肝癌的发展趋势而吓得“六神无主”,因为这并非是所有慢性肝病患者的必然结局!回过头来,我们应该如何看待顾老太太的问题?最基本的考虑方法就是:人体细胞需要“新陈代谢”而年龄越大,则新陈代谢的速度就会越慢,如果患者有长期大量饮酒史,或慢性血吸虫病史或慢性肝炎病史(不局限于乙、丙肝),随着年龄的增大,则肝细胞再生修复的能力会“越来越差”,由于新生的肝细胞逐渐减少,那么只有通过成纤维母细胞的不断有丝分裂来弥补这个“缺口”,肝脏的纤维组织成分越多,那么肝纤维化、肝硬化就肯定形成了。既然纤维母细胞的增多是导致肝纤维化乃至肝硬化的“罪魁祸首”,是否有阻止的办法呢?答案是肯定有的。例如中药中就有许多具有“活血化瘀,软坚散结”功能的药物,如红花、三七、黄芩等等,因此通过中医辨证施治,往往能够达到治疗的目的。实际上,国内医药市场的成方制剂如葵花牌护肝片等就是基于中医中药理论而研制的药物。 总结:肝纤维化并不可怕,关键在于高度重视,积极针对各种病因及诱因做“病因学诊治”,同时注意防治可能发生的诸如消化道出血等严重并发症。保持良好的心态,积极配合专业化的诊治是治愈任何疾病的前提条件!本文系侯涛医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
最近有很多患者被不明原因的胆红素升高(黄疸)而困扰,尤其是对于那些既无慢性肝病史又没有明显症状者,“黄疸”成了影响工作和生活的“心病”。那么究竟哪些原因可以导致胆红素升高?是不是只要出现黄疸就是肝脏病变的表现?是否所有情况下胆红素的升高都需要治疗呢?下面我们就临床上常见的引起胆红素升高的原因做一下简单的分类介绍。黄疸是由于血清中胆红素升高致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状和体征(胆红素的来源、摄取、结合、转化和转运、排泄、重吸收过程略)。正常胆红素最高为17.1μmol/l,其中结合胆红素(直接胆红素,CB)3.42μmol/l,非结合胆红素(间接胆红素,UCB)13.68μmol/l,临床不易察觉,称为隐性黄疸,超过34.2μmol/l可为肉眼所辩,称为显性黄疸。临床上按病因可将其分为四类:1.溶血性黄疸 凡能引起红细胞大量破坏而产生溶血的疾病,都能引起溶血性黄疸。常见疾病有以下两大类。 (1)先天性溶血性贫血:如地中海贫血(血红蛋白病)、遗传性球形红细胞增多症。 (2)后天性获得性溶血性贫血:如自身免疫性溶血性贫血、遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏(蚕豆病)、异型输血后溶血、新生儿溶血、恶性疟疾、伯氨奎林等药物、蛇毒、毒蕈中毒、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。溶血性黄疸的特点是以间接胆红素升高为主,黄疸一般为轻度,没有皮肤瘙痒,但有原发病的表现。如急性溶血时可有发热、寒战、腰痛、头痛、呕吐,并有不同程度的贫血和血红蛋白尿(酱油色尿),严重者甚至发生肾功能衰竭;慢性溶血可有贫血和脾肿大。治疗主要以原发病为主。 2.肝细胞性黄疸 各种肝脏疾病,如病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病、遗传代谢性肝病、自身免疫性肝炎、各型肝硬化、原发与继发性肝癌、败血症及钩端螺旋体病等,都可因肝细胞发生弥漫损害而引起黄疸。该类黄疸的特点是直接和间接胆红素均升高,另外还有肝功损害的其他表现如各种肝酶的升高、白蛋白的降低(白/球比值的倒置)、凝血机制的障碍等。胆红素的高低直接反映了肝脏炎症和坏死的程度,进行性的胆红素升高有可能是肝功能衰竭的表现,该类黄疸以病因和保肝治疗为主。 3.阻塞性黄疸(胆汁郁积性黄疸) 根据阻塞的部位可分为肝外胆管及肝内胆管阻塞两类。 (1)引起肝外胆管阻塞的常见疾病,有胆总管结石、狭窄、炎性水肿、蛔虫、肿瘤及先天性胆道闭锁等;引起胆管外压迫而导致胆总管阻塞的常见疾病或原因,有胰头癌、胰头增大的慢性胰腺炎、乏特壶腹癌、胆总管癌、肝癌以及肝门部或胆总管周围肿大的淋巴结(癌肿转移)等。 (2)肝内胆管阻塞又可分为肝内阻塞性胆汁郁积与肝内胆汁郁积。前者常见于肝内胆管泥沙样结石、癌栓(多为肝癌)、华支睾吸虫病等;后者常见于毛细胆管型病毒性肝炎、药物性胆汁郁积症(如氯丙嗪、甲睾酮、口服避孕药等)、细菌性脓毒血症、妊娠期复发性黄疸、原发性胆汁性肝硬化及少数心脏或腹部手术后等。阻塞性黄疸(胆汁郁积性黄疸)的特点是直接胆红素升高为主同时伴有皮肤瘙痒,肝功指标中碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶明显升高,阻塞严重者大便颜色变浅或呈白陶土色。后期随着肝功能损害的加重,间接胆红素也会明显升高。该类黄疸的治疗以解除梗阻、利胆、抗炎、保肝为主。 4.先天性非溶血性黄疸 系指胆红素的代谢有先天性的缺陷,发病多见于婴、幼儿和青年,常有家族史。常在感冒或运动、感染、疲劳后诱发,但患者一般健康状况良好。这类黄疸临床上较少见,有时易误诊为肝胆疾病。属这类黄疸的常见疾病有以下几种。 (1)Gilbert综合征:发生黄疸的机制是肝细胞摄取非结合胆红素障碍(轻型,是临床上最常见的一种家族性黄疸)及肝细胞微粒体中葡萄糖醛酸转移酶不足所致。本病特征为除黄疸外,其他肝功能试验正常,血清内非结合胆红素浓度增高,一般无需治疗,这也是临床上最常见的引起单纯间接胆红素升高的原因之一。 (2)Dubin-Johnson综合征:引起黄疸的原因是非结合胆红素在肝细胞内转化为结合胆红素后,结合胆红素的转运及向毛细胆管排泌功能发生障碍。本病特征为血清结合胆红素增高,预后良好。 (3)Rotor综合征:发生黄疸的原因是肝细胞摄取非结合胆红素以及结合胆红素向毛细胆管排泌均有部分障碍所致。本病特征为血清非结合与结合胆红素都增高,该病肝活体组织检查正常。预后一般良好。 (4)Crigler-Najjar综合征:发生黄疸的原因是肝细胞微粒体内缺乏葡萄糖醛酸转移酶,使非结合胆红素不能转化为结合胆红素。本综合征可分为重型或轻型,前者因血液中非结合胆红素浓度很高,与脑组织中脂肪组织有极强的亲和力,故易发生胆红素脑病(核黄疸),多见于新生儿,其预后极差,多在出生后1年内死亡;后者系肝细胞微粒体内部分缺乏葡萄糖醛酸转移酶,故其症状较轻,预后比重型稍好。从以上的介绍可以看出,黄疸的原因有时非常复杂,可以同时有多种因素交叠存在;而有时原因又非常简单,只要悉心观察,很容易切中要害。同时大家还可以从中了解到,黄疸并非都由肝病所致,胆红素升高也并非皆需治疗。在日常生活或体检中如果发现有黄疸的出现,既应提高警惕,及时就医;又应冷静分析,切莫惊慌失措、无所适从。
前白蛋白(PA),由肝细胞合成,在电泳时显示在白蛋白的前方,半衰期约12小时。临床上测定前白蛋白在血浆中的浓度对于了解蛋白质的营养不良、肝功能不全、比之白蛋白和转铁蛋白具有更高的敏感性,前白蛋白偏高的主要原因是由血液浓缩造成,获肝脏的代谢能力强。肝脏疾病中的肝癌、肝硬化、慢性活动性肝炎、阻塞性黄疸等都可以表现为前白蛋白偏低。一般情况下,前白蛋白、转氨酶、胆红素均增高,多属急性肝脏疾病,尤其在肝癌患者和阻塞性黄疸患者中,如果前白蛋白持续降低,说明病情持续恶化。 除了作为一种灵敏的营养蛋白质指标,PA在急性炎症、恶性肿瘤、肝硬化或肾炎时其血浓度下降。 1.肝脏疾病时前白蛋白更敏感,有人认为有30%白蛋白正常的肝病患者的前白蛋白减少,坏死性肝硬化几乎是零。肝硬化肝细胞坏死较轻,前白蛋白变化不大,预后较好,当病情改善时,前白蛋白亦迅速升高。 2.亚急性肝坏死前白蛋白一直在低值,故前白蛋白可用作判断肝病预后指标。肝癌以及阻塞性黄疸患者均可降低,其降低程度与病情有密切关系。 3.结合转氨酶、胆红素检测对不同类型肝脏疾病和非肝脏疾病有鉴别意义,如前白蛋白、转氨酶、胆红素均增高,多属急性肝脏疾病,如前白蛋白不增高,仅转氨酶、胆红素增高则应考虑非肝脏本身疾病。4.肾病综合征前白蛋白不仅不减少,而且在饮食充分时还可以升高。营养不良负氮平衡时前白蛋白减少。
γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)广泛分布于人体组织中,肾内最多,其次为胰和肝,胚胎期则以肝内最多,在肝内主要分布于肝细胞浆和肝内胆管上皮中。正常人血清中γ-GT主要来自肝脏,正常值为3~50U/L。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高。但当阻塞性黄疸时,此酶因排泄障碍而逆流入血,及原发性肝癌时,此酶在肝内合成亢进,均可引起血中转肽酶显著升高,甚至达正常的10倍以上。酒精中毒者γ-GT亦明显升高,有助于诊断酒精性肝病。偏高原因常见的γ-谷氨酰转肽酶偏高的原因有:1、慢性活动性肝炎时γ-谷氨酰转肽酶常高于正常1~2倍,如长期升高,可能有肝坏死倾向。2、急性病毒性肝炎时,坏死区邻近的肝细胞酶合成亢进,引起血清γ-谷氨酰转肽酶升高。3、肝硬化时血清γ-谷氨酰转肽酶的改变取决于肝内病变有无活动及其病因。4、酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者γ-谷氨酰转肽酶几乎都上升,成为酒精性肝病的重要特征。5、脂肪肝病人γ-谷氨酰转肽酶也常升高,但一般血清γ-谷氨酰转肽酶活性多数不超过正常值之2倍。6、原发性或转移性肝癌病人中,该酶多数呈中度或高度增加,可大于正常的几倍甚至几十倍,而其他系统肿瘤多属正常。7、肝内或肝外胆管梗阻时,γ-谷氨酰转肽酶排泄受阻,随胆汁返流入血,致使血清γ-谷氨酰转肽酶上升。偏高注意出现γ-谷氨酰转肽酶偏高的情况首先不要慌张,因为可能是生理性原因造成了γ-谷氨酰转肽酶偏高。出现γ-谷氨酰转肽酶的升高最好在一周之后去正规医院复查,以确保检查结果的准确。如果γ-谷氨酰转肽酶仍然高出了正常值,应做进一步检查乙肝五项,乙肝HBV-DNA检查,肝功能检查,B超检查,甲胎蛋白检查,以完全了解病情,最后有针对性的治疗。提醒:出现了γ-谷氨酰转肽酶偏高的情况请引起注意,以免加重病情,延误治疗临床意义(1)原发性或转移性肝癌时,血中GGT明显升高。其原因是癌细胞产生的GGT增多和癌组织本身或其周围的炎症刺激作用,使肝细胞膜的通透性增加,以致血中GGT增高。(2)阻塞性黄疸、急性肝炎、慢性肝炎活动期、胆道感染、肝硬化等都可使GGT升高。(3)其他疾病如心肌梗塞、急性胰腺炎及某些药物等均可使血中GGT升高。总结:谷氦酰转肽酶(γ-GT),正常值为50单位。急性乙肝时可升高,但持续1个月左右就会下降;如果长期升高不降,可能会向慢性肝炎转化。慢性乙肝有时可达200单位或更高,且不容易消失,目前还缺少特效使其下降其他如酒精性肝病、脂肪肝、胆石病、肝内胆管结石等也可以升高;黄疸长期不消退(胆汁淤积)时也会升高。要注意的是,若发生肝癌时,γ-GT的上升值可达正常值的1 0倍以上,对其升高者一定要结合临床其他资料加以综合分析。
γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)广泛分布于人体组织中,肾内最多,其次为胰和肝,胚胎期则以肝内最多,在肝内主要分布于肝细胞浆和肝内胆管上皮中。正常人血清中γ-GT主要来自肝脏,正常值为3~50U/L。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高。但当阻塞性黄疸时,此酶因排泄障碍而逆流入血,及原发性肝癌时,此酶在肝内合成亢进,均可引起血中转肽酶显著升高,甚至达正常的10倍以上。酒精中毒者γ-GT亦明显升高,有助于诊断酒精性肝病。偏高原因常见的γ-谷氨酰转肽酶偏高的原因有:1、慢性活动性肝炎时γ-谷氨酰转肽酶常高于正常1~2倍,如长期升高,可能有肝坏死倾向。2、急性病毒性肝炎时,坏死区邻近的肝细胞酶合成亢进,引起血清γ-谷氨酰转肽酶升高。3、肝硬化时血清γ-谷氨酰转肽酶的改变取决于肝内病变有无活动及其病因。4、酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者γ-谷氨酰转肽酶几乎都上升,成为酒精性肝病的重要特征。5、脂肪肝病人γ-谷氨酰转肽酶也常升高,但一般血清γ-谷氨酰转肽酶活性多数不超过正常值之2倍。6、原发性或转移性肝癌病人中,该酶多数呈中度或高度增加,可大于正常的几倍甚至几十倍,而其他系统肿瘤多属正常。7、肝内或肝外胆管梗阻时,γ-谷氨酰转肽酶排泄受阻,随胆汁返流入血,致使血清γ-谷氨酰转肽酶上升。偏高注意出现γ-谷氨酰转肽酶偏高的情况首先不要慌张,因为可能是生理性原因造成了γ-谷氨酰转肽酶偏高。出现γ-谷氨酰转肽酶的升高最好在一周之后去正规医院复查,以确保检查结果的准确。如果γ-谷氨酰转肽酶仍然高出了正常值,应做进一步检查乙肝五项,乙肝HBV-DNA检查,肝功能检查,B超检查,甲胎蛋白检查,以完全了解病情,最后有针对性的治疗。提醒:出现了γ-谷氨酰转肽酶偏高的情况请引起注意,以免加重病情,延误治疗临床意义(1)原发性或转移性肝癌时,血中GGT明显升高。其原因是癌细胞产生的GGT增多和癌组织本身或其周围的炎症刺激作用,使肝细胞膜的通透性增加,以致血中GGT增高。(2)阻塞性黄疸、急性肝炎、慢性肝炎活动期、胆道感染、肝硬化等都可使GGT升高。(3)其他疾病如心肌梗塞、急性胰腺炎及某些药物等均可使血中GGT升高。总结:谷氦酰转肽酶(γ-GT),正常值为50单位。急性乙肝时可升高,但持续1个月左右就会下降;如果长期升高不降,可能会向慢性肝炎转化。慢性乙肝有时可达200单位或更高,且不容易消失,目前还缺少特效使其下降其他如酒精性肝病、脂肪肝、胆石病、肝内胆管结石等也可以升高;黄疸长期不消退(胆汁淤积)时也会升高。要注意的是,若发生肝癌时,γ-GT的上升值可达正常值的1 0倍以上,对其升高者一定要结合临床其他资料加以综合分析。
在门诊上经常会遇见很多家长拿着一打化验,单还没来得及问就说:“我孩子的碱性磷酸酶高,是不是肝脏不好了,者可怎么办呢?” 孩子父母的心情我们是理解的,但是我们一定首先了解碱性磷酸酶是什么,它的升高又代表
临床中,很多中老年妇女,在偶然的体检或因为其他疾病化验中发现碱性磷酸酶(ALP)或r谷氨酰转移酶(r-GT)升高,此时你千万不要以一句“没关系”或者“可能是胆囊炎、胆石症”来告知患者,即便此时患者没有
家里有乙肝成员时,如何防范小孩不被感染上乙肝是各位家长们迫切关心的问题。为什么大家都关心这个问题呢?恐怕还是缘于自己或他人得了乙肝后的经历如升学、就业歧视,肝炎、肝硬化、肝癌对身体的折磨等,对乙肝心存恐惧有关。大家知道,我国是一个乙肝大国,通过多年的努力,现人群感染率仍然达8%左右,绝对数是世界第一,达1亿多人,也就是说在我们身边的每13个人中就有一个有乙肝病毒感染。l200万为慢性肝炎患者。每年有80~100万人患急性肝炎;更为重要的是我国每年有30万人死于与乙肝有关的肝癌及肝硬化,成人的原发性肝癌中80%伴有乙肝病毒的感染,研究表明:感染乙肝病毒儿童今后患肝癌的危险性是没有乙肝病毒感染儿童的11.6倍。孩子感染乙肝后,早期一般没有特殊的表现,小孩能吃能睡,但可以检查出有乙肝病毒感染,乙肝病毒在体内不断的复制,病毒载量很高。之后部分病人就可以出现肝损伤,表现为转氨酶升高、黄疸、食欲不振,恶心、呕吐等急性肝炎的表现,对小孩造成极大损伤,严重病例可出现出血,肝性脑病,甚至危及生命。所以孩子得了乙肝后,不仅可能引起肝炎伤害身体,使孩子生理受到损伤,而且一旦孩子被钉上“乙肝”的标牌后,“乙肝歧视”会使他们的心理受到长期和更大的伤害。孩子得了乙肝,家长需要怎样处理呢?首先,一定要到医院找专业肝病医师看看,检查确定孩子乙肝处于什么样的状态,是否需要抗病毒治疗,主要的检查包括有血常规、肝功能、乙肝六项、乙肝病毒DNA定量,另外一项重要的检查就是肝穿刺检查。有抗病毒治疗必要时,我们要毫不犹豫的选择合适的治疗方案,积极治疗。儿童乙肝抗病毒治疗药物主要有两大类:一是干扰素,另外是核苷类药物。首选的是干扰素治疗,一般疗程需要超过1年,乙肝治愈后能停药,可达到长期疗效。用于儿童核苷类药物有拉米夫定和恩替卡韦等。主要用于干扰素疗效欠佳者,或者和干扰素联合使用,降病毒效果肯定,疗程较长,一般需要用到乙肝病毒转阴后1年半至2年。且可产生耐药,同时停药后易复发是其缺点。孩子得了乙肝后,通过积极治疗,大部分可以达到比较好的疗效。“大三阳”转“小三阳”,甚至完全恢复正常。如果家庭成员中有乙肝,那家长怎么做可以避免孩子感染上呢?首先 如果母亲有感染,最主要的预防方法是阻断母婴传播,一般采用婴儿出生后尽早(出生后12小时内)在不同部位注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白,之后6月内接种另外2剂乙肝疫苗。乙肝病毒表面抗原阳性和e抗原阳性的妇女怀孕,如没采取预防措施,所生婴儿乙肝病毒的感染率可高达80-90%。如果采取了阻断措施,阻断母婴乙肝病毒传播的有效率在90%以上。同时,在分娩时还要采取相应的对策,注意产前、生产过程中以及孩子出生后的种种预防。如采取剖腹产,分娩时要注意与其他产妇隔离;如采取阴道分娩。应尽量缩短产程、减少出血、保证胎盘的完整性、减少新生儿暴露于母血的机会,有助于降低阴道分娩导致 乙肝病毒传播的几率。在产褥期,新生儿与母亲应分床,接触婴儿前应洗手,以免产褥期阴道分泌物污染婴儿,减少感染机会。其次 除母婴传播可使新生宝宝感染乙肝病毒外,在乙肝疫苗接种达到效果前,家庭中密切生活接触也可造成水平传播。因此,家庭其他成员中有乙肝病毒感染时,推荐对其余家庭成员,包括孩子、孕期和哺乳期乙肝表面抗体阴性的妈妈都接种乙肝疫苗。一方面免疫产生的抗体对孩子和母亲自身提供保护,另一方面抗体可通过胎盘为未出世的孩子提供保护。第三 母亲或其他家庭成即使没有乙肝病毒感染,也要给小孩接种乙肝疫苗的主动免疫措施,以防今后在生活中接触而感染。对经筛查后非HBV感染孕产妇的新生儿,应在出院前但不迟于出生后2个月接种疫苗;若新生儿为出生体重低于 2000 g的早产儿,则推迟到出生 1个月后或出院时接种第 1 剂疫苗,之后按常规接种另外2剂乙肝疫苗。第四:减少或避免母乳喂养。对“大三阳”的母亲,即使孩子接种了乙肝高效价免疫球蛋白,母乳喂养的安全性目前尚无定论,因此减少或避免母乳喂养可以使孩子减少乙肝病毒感染的机会。但对于小三阳母亲,如果孩子接种了乙肝高效价免疫球蛋白,母乳喂养还是比较安全的。另外值得注意的是:孩子完成接种全程疫苗后,保护性抗体的阳性率大约在90%左右,因此孩子打完三针疫苗以后,需要带孩子到医院检查一下乙肝全套,看有表面抗体产生没有?抗体水平高不高?如果没产生保护性抗体或保护性抗体很低,就需要再次接种3针全程疫苗或加强接种乙肝疫苗1次。在孩子没有产生抗体前,和有乙肝的家庭成员一般生活接触是可以的,但不要有血液(比如伤口)或体液接触。等到有高滴度的保护性抗体后,孩子一般就不会感染乙肝病毒了。本文系欧阳文献医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。